Dossier

Un traitement au pl us près de la physiologie

Les modalités de linsulinothérapie ont été considérablement bouleversées dans les deux formes principales de diabète au cours de la dernière décennie. Les analalogues de linsuline ont joué un rôle primordial dans cette évolution.

L'étude DCCT et son prolongement EDIC [1-4], qui ont permis de suivre des cohortes de diabétiques de type 1 sur de nombreuses années, ont fait évoluer le schéma de prise en charge en montrant que l'insulinothérapie intensive, faisant appel à 3-4 injections par jour ou à l'utilisation d'une pompe à insuline, permettait de réduire les évènements microangiopathiques et macrovasculaires, par rapport à l'insulinothérapie conventionnelle (1-2 injections par jour). Ces données ont permis de préconiser la mise en place du schéma intensif de façon précoce chez tous les diabétiques de type 1. Dans le cadre du diabète de type 2, les évolutions ont aussi été importantes : initialement réservée aux échecs des antidiabétiques oraux, l'insuline s'impose de plus en plus fortement comme une alternative précoce pour la prise en charge de ces patients, puisqu'elle permet, outre un bon contrôle glycémique, d'inhiber la sécrétion basale hépatique de glucose et de préserver les cellules b2 pancréatiques par réduction de la glucotoxicité cellulaire.

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Ce que les analogues de l'insuline ont apporté

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Dans cette évolution, les analogues de l'insuline ont joué un rôle facilitateur. Parce qu'ils miment plus fidèlement la physiologie de l'insulinosécrétion, qu'ils sont moins à risques d'hypoglycémies et parce qu'ils exposent à une moindre variabilité individuelle que les insulines humaines, ils sont largement privilégiés : « Les insulines humaines impliquaient une adaptation posologique et une éducation thérapeutique plus difficiles car soumises à une variabilité d'action aléatoire. Les analogues, eux, sont plus faciles à manipuler ; s'ils n'ont que légèrement modifié la qualité de contrôle de l'HbA1c, ils ont nettement amélioré la qualité de vie des patients », explique le Pr Eric Renard, diabétologue, service des maladies endocriniennes, Hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier. Les analogues rapides (lispro, asparte, glulisine) sont absorbés rapidement. Si les 3 molécules disponibles ont des structures différentes, elles ont une efficacité comparable, mais parfois légèrement différente d'un patient à l'autre. Par rapport aux insulines humaines, le pic précoce, intense et bref d'insulinémie répond mieux au contrôle de la glycémie postprandiale (GPP). Ce qui représente un intérêt supplémentaire, face à la nécessité émergente de contrôler ce facteur indépendant de risque cardiovasculaire (encadré). Ils réduisent parallèlement le risque d'hypoglycémie.

Les analogues lents (détémir, glargine) ont une pharmacocinétique différente. La glargine est une insuline en solution à pH acide qui précipite après injection en milieu neutre et se solubilise ensuite progressivement. La détémir se combine à l'albumine interstitielle puis plasmatique, et se dissocie ensuite lentement. « Les deux molécules revendiquent une action possible proche de 24 heures, mais la durée moyenne d'action s'avère variable chez certains individus, notamment sous détémir ; la durée est alors plutôt de 16 à 20 heures, ce qui nécessite une adaptation du schéma avec deux injections quotidiennes », nuance Eric Renard. Si peu de critères d'efficacité semblent différencier les deux molécules, elles présentent toutes deux un avantage pharmacocinétique sur les insulines NPH : ces dernières favorisent l'apparition d'un pic insulinique entre la 5^e et la 7^e heure exposant à un risque d'hypoglycémie à cette période. Le profil des analogues lents reste proche d'une insulinosécrétion basale. Ceci a été retrouvé dans les essais cliniques conduits chez les diabétiques de type 2, pour lesquels la fréquence de normalisation de l'HbA1c à 7 % après 24 semaines de traitement était supérieure, lorsqu'elle est sous analogues plutôt que lorsqu'elle est sous insuline NPH, avec une moindre fréquence des hypoglycémies diurnes et nocturnes [5-6]. Une réduction de la prise de poids, classiquement observée avec les insulines humaines, est aussi à mettre à leur actif, surtout pour la détémir. Les analogues rapides prémélangés avec la NPH combinent les deux types de cinétique, en associant insulines soluble et cristallisée dans des proportions définies. Ces associations fixes sont généralement envisagées pour pallier à la manipulation concomitante plus contraignante des deux types d'analogues, mais sont peu flexibles en termes d'adaptation posologique. En conséquence, elles sont plutôt envisagées dans le diabète de type 2.

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Comment les schémas d'administration

ont-ils évolué ?

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Les recommandations concernant le diabète de type 2 préconisent une adjonction d'insuline basale (bedtime) chez les patients non normalisés (HbA1c>7%) après 6 mois de bithérapie orale, en utilisant une insuline d'action lente (analogue d'action prolongée) ou intermédiaire (NPH). Cependant, si l'HbA1c reste supérieure à 8 % malgré cet ajout, un fractionnement du schéma d'insuline est recommandé. Pour cette étape, aucune orientation n'est préférée. Comme le précise Eric Renard, « l'objectif principal est de normaliser l'HbA1c. Même les patients initialement contrôlés par une injection unique ont progressivement une HbA1c à nouveau excessive, ce qui pose la question du schéma optimal à adopter, une fois la posologie maximale atteinte. Le choix entre les différents schémas doit être fait en fonction de l'importance du déséquilibre mais surtout de la capacité d'éducation du patient à la manipulation de ses traitements et au degré de complexité qu'il peut accepter ». La méthode la plus simple de fractionnement de l'insulinothérapie est le passage à 2 injections quotidiennes. Plusieurs études cliniques ont montré que les insulines prémélangées NPH/asparte [7-8] ou NPH/lispro [9-10] injectées matin et soir sont légèrement plus efficaces qu'une injection de glargine en terme de pourcentages de patients normalisés et de qualité de réduction de l'HbA1c moyenne, avec un léger accroissement des hypoglycémies mineures. « Ensuite, décrit Eric Renard, lorsque l'échappement au schéma biquotidien d'insuline prémélangée survient, on doit envisager un schéma de type basal bolus. »

L'efficacité du schéma à 3 injections d'analogue rapide ajoutées à l'insuline basale a été montrée dans des essais type '1-2-3' pour lesquels les patients voyaient leur traitement progressivement intensifié en cas de non contrôle de l'HbA1c, et dans lesquels il apparaissait clairement que l'adjonction de doses d'analogues rapides était nécessaire à une proportion notable de patients, sans augmentation du risque d'hypoglycémie [11].

« Cependant, d'un point de vue physiologique, le schéma basal bolus devrait logiquement être privilégié d'emblée car il répond plus spécifiquement aux défauts d'insulinosécrétion du diabétique de type 2 », explique le diabétologue. Le basal bolus constitue d'ailleurs le schéma de référence du diabétique de type 1, bien adapté à l'insulinothérapie fonctionnelle, qui consiste à associer une insuline basale (analogue lent) et 3 insulines prandiales (analogue rapide) en fonction des besoins estimés par le malade. Les posologies sont adaptées par le patient, selon ses prises alimentaires, son activité et sa glycémie, avec un delta glycémique fixé (GPP-glycémie à jeun) à 0.2-0.5 g/l par unité d'insuline. Schématiquement, la moitié des besoins en insuline est couverte sous forme d'insuline lente, l'autre moitié étant répartie sur les 3 injections prandiales. L'autosurveillance glycémique est nécessaire et requiert 3 à 6 contrôles par jour. « Le schéma basal bolus semble aussi plus adapté au nouvel enjeu de la glycémie postprandiale. Les recommandations récentes de la Fédération internationale du diabète sur le contrôle de ce paramètre glycémique invitent à un passage précoce à cette stratégie », explique Eric Renard. Chez les diabétiques de type 2, un mode similaire d'insulinothérapie devrait devenir aussi la référence. Comme l'indique le diabétologue, « ces modalités sont aujourd'hui plutôt envisagées en seconde intention, alors que la qualité de vie et la qualité de contrôle glycémique sont supérieures ». Par ailleurs, un débat existe autour de l'utilisation précoce des pompes à insuline, car plusieurs méta-analyses ont montré la supériorité du contrôle de l'HbA1c sous perfusion, par rapport à des injections multiples d'insuline [12-13]. Reste que la question du coût constitue sans doute un frein non négligeable. Caroline Guignot